什么是自身免疫性疾病?

免疫系统通过抗体识别体内和体外物质的方式保护宿主免受感染物的侵害。这一功能是通过中枢神经和外周神经耐受来实现的，其中低水平的自身反应性是正常功能的一部分。然而，当免疫系统在没有感染导致组织破坏的情况下，无法识别自我和非自我刺激，导致无法激活自身反应性T细胞或B细胞时，或两者兼而有之，就会启动“耐受破坏”这个机制。引起组织损伤的高亲和力IgG自身抗体的存在是自身免疫性疾病的基础。

自身免疫分为“生理性”和“病理性”两种。生理性自身免疫通常是短暂的，没有临床疾病表现。比如天然自身抗体，它有助于消除可降解抗原以维持体内平衡。在健康个体中，常见的自身抗体、抗核抗体和类风湿因子的水平是可被检测到的，它们随着年龄的增长而增加。当自身抗体和自身反应性淋巴细胞水平启动炎症反应导致“耐受破坏”，最终导致组织损伤时，就会发生病理性免疫。

导致自身免疫性疾病病理的因素是什么?

常见的自身免疫性疾病有70多种，理论上讲，自身免疫是由遗传因素和环境因素共同导致的。在发病人年龄、受影响人体组织和对免疫抑制治疗的反应方面存在较大的差异。

由遗传易感性引起的自身免疫性疾病的发展与人类白细胞抗原(HLA)等位基因的遗传变异密切相关，后者导致自身耐受性失效，从而产生活跃的自身反应性淋巴细胞，进而导致组织损伤。与之相对应的，细菌感染或组织损伤等环境刺激可引起组织抗原呈递细胞(APCs)的激活，随后是自我反应性淋巴细胞的涌入，然后导致组织损伤。

B细胞耐受失效可导致自身抗体的出现。自身抗体只作用于核酸和受体等细胞成分。自身抗体和自身表位在特定条件下具有明显的表征。然而，特异性自身抗体的存在并不是临床上疾病的最终确认。毕竟有些人在进入临床阶段前的很长一段时间内都有自身抗体。但不管怎么说，自身抗体的存在是一个强有力的预测指标。

发病率及流行性

在全球范围内，自身免疫性疾病的据信发病率占人口的3-5%。自身免疫性疾病的发病率和患病率在不同年龄、性别、种族和地理位置的人群中差异巨大。以多发性硬化症为例，其在热带地区的发病率低于十万分之五。而在温带地区的发病率为超过十万分之二百。而几乎所有患者的直系亲属的患病率明显增高，这在同卵双胞胎中发病率甚至更高。

遗传易感性

女性是自身免疫性疾病的高发人群。这种偏倚常见于全身性疾病，如干燥综合征和器官特异性疾病，多发性硬化症等。而在某些情况下男性的发病倾向更为明显，如强直性脊柱炎和反应性关节炎。目前发病理论的研究仍在进行中。

免疫相关核心基因的突变与单一基因疾病有关。自身免疫调节(AIRE)基因的突变影响胸腺的阴性选择，改变自身抗原的呈现。这导致自身免疫性多内分泌病变综合征1型(APS1)，这是一种多器官特异性自身免疫性疾病，发病年龄非常小，常见于儿童。但是单基因自身免疫性疾病仍属于该群体中是的罕见病。大多数自身免疫性疾病是由多种遗传因素引起的。

有明确的证据表明，特定的人类白细胞抗原(HLA)变异与特定的自身免疫性疾病有关。例如，牛皮癣与HLA等位基因Cw*0602、Cw1203和HCP5密切相关。全基因组关联研究(GWAS)旨在为临床医生提供有关主要组织相容性抗原复全体(MHC)的预测工具，以作为自身免疫性疾病的预后工具。但至今他们还没有提供可靠的研究结论。

牛皮癣: https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=psoriasis&searchtype=1

等位基因和基因座已被确定与自身免疫和家族关联疾病具有相关性。遗传表位修饰也会导致耐受性的丧失，甲基化异常、乙酰化、泛素化、SUMO化、磷酸化和microRNA都与特定的自身免疫性疾病有关。例如，胰岛素DNA的microRNA信号传导和DNA高甲基化与I型糖尿病有关。在系统性红斑狼疮中发现了活性CD4 T细胞中异常的组蛋白H3和H4整体乙酰化。表位遗传学分析可以帮我人们了解和认识遗传易感性和环境触发相互作用，以及自身免疫的发病机理。

环境触发因素

无法预测自身免疫性疾病发展的部分原因是环境因素与遗传相互作用导致的。例如，同一种疾病在同卵双胞胎中的一致性在12%到67%之间，这意味着病理发展中存在其他外部因素。然而，很少有特定的触发因素被证实在自身免疫性疾病中起作用。从广义上讲，这些环境因素包括营养和肠道微生物群，生活方式（吸烟），药品（包括药物、激素、异源生物制剂、疫苗和植入体），也包括紫外线。

分子拟态是感染诱导或化学因子诱导自身免疫的主要机制之一。诸如外源肽和自身肽可导致易感个体的自身反应性T细胞或B细胞的激活。分子模仿的例子有很多，但这并不意味着它们具有临床价值。

因子和由此产生的炎症反应是自身免疫最典型的环境因素。例如，患有化脓性链球菌感染的遗传性易感者更有可能患上急性风湿热。理论上，这是由于细菌M蛋白和人溶神经节苷脂之间的分子拟态导致耐受性丧失和心脏反应性T细胞的发展。而上述机制可以很好地解释为什么大约30%的风湿热患者会发展为风湿性心脏病这一现象。

自身免疫组织破坏

每一种自身免疫疾病都是对各种细胞类型的多步效应通路的干扰的结果，导致其耐受性被破坏，从而形成自毁性自身抗体。其机制可由分子拟态、自身抗原和抗原提呈细胞识别的外源物触发。虽然自身抗体是自身免疫性疾病的重要特征，但由于大量的组织损伤，它们也可以在癌症中被发现。

在某些情况下，在健康个体内或者在疾病症状出现之前就可以检测到自身抗体，但限制条件较多。一个更好理解的机制是自身抗体结合细胞表面抗原来标记并摧毁细胞。抗体杀死细胞一般有三种方法：补体活化，巨噬细胞消化和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。

还有一些自身抗体能与细胞膜表面受体反应，激活或阻断特定通路的同时，不破坏细胞的结构。例如自身免疫性甲状腺炎桥本甲状腺炎患者的自身抗体可以识别并结合细胞膜甲状腺过氧化物酶。由于TSH样拟态和随之而来的抑制作用，从而促进了甲状腺功能减退。

当抗体与可溶性抗原结合并形成免疫复合物时，也会发生组织破坏。作为正常免疫反应的一部分，免疫复合物通常被单核细胞吞噬细胞清除。然而，如果抗原和免疫复合物的数量超过了清除系统的荷载，就会导致组织损伤。免疫复合物的沉积会引起组织损伤，如肾小球肾炎、血管炎甚至关节炎，该机制常见于SLE。

假设自身抗体与膜抗原的交叉反应和细胞凋亡过程中抗原的暴露，自身抗体也能与细胞内抗原发生反应。同时SLE患者通常携带结合组蛋白和DNA分子的抗体。

胞外蛋白可以成为自身抗体(如凝血酶原和膜联蛋白v)的靶标。针对红斑狼疮来说，自身抗体识别这些与磷脂结合的血浆蛋白，能够产生促凝作用。

对于器官特异性自身免疫性疾病，自身抗体与特定靶器官结合并造成损伤，如重症肌无力。然而，在系统性自身免疫性疾病中，自身抗体与游离分子和细胞表面蛋白反应形成致病性免疫复合物。这些免疫复合物可以通过补体的FcγR激活以及Toll样受体的内化和激活来损伤组织和器官。免疫复合物可以导致一个正反馈循环，放大炎症反应。浆细胞样树突状细胞中的Toll样受体的激活导致了I型干扰素的产生，而抗原呈递细胞上Toll样受体的参与刺激了细胞活化和其他炎症细胞因子的产生。

我们如何检测和诊断自身免疫性疾病?

临床特征、血清学和组织病理学是用于自身免疫性疾病的诊断的理论依据。实验室检查和成像可以初步识别组织破坏的迹象。一般来说，这可以通过全血细胞计数、自身抗体检测和器官功能分析来实现。在每一项检验中，都有特定的测试来检测异常的免疫反应性。一些自身抗体对某种疾病具有高度特异性。这为自身抗体作为诊断和潜在治疗的生物标志物提供了机会。例如，甲状腺功能测试对于检测自身免疫性甲状腺炎的激素水平至关重要。在最初的测试之后，有更多具体的附加测试来确认，如自身免疫性甲状腺炎的甲状腺过氧化物酶抗体检测。

补充检测可以是基因检测，T或B细胞亚群鉴定，细胞因子水平检测，或在器官水平上进行组织活检，MRI或CT扫描成像等。也可联合上述各类检测，以提供一个更明确的诊断结果，因为没法单独某一方面分析获得可靠和详细的结论。蛋白质组学、基因组学和代谢组学的发展可以提供更敏感和更具体的方法来了解自身免疫，并在未来改善治疗效果。

自身免疫疾病的研究工具

有许多蛋白质/基因已被确定在免疫中起关键作用。人类已获知其中一些基因突变和蛋白质功能/水平失调均可导致自身免疫性疾病，但是还有众多未解之谜。

诊断用抗原抗体

Biosynth集团生物制剂业务团队为新出现/突发疾病提供了一系列用于诊断的抗体和抗原，为体外诊断行业和实验室研究提供高品质的原材料。我们能为自身免疫性疾病的研究、诊断和治疗开发项目提供关键原材料，对此我们感到无比自豪。同时我们意识到到不断深入研究免疫调节过程的重要性，这也是为什么我们提供广泛的定制和目录产品来支持科研领域，检验领域和免疫调节领域的研究。对于关键自身免疫标记的检测，我们可以提供已知目标的抗体和蛋白质产品，包括:

· 髓鞘碱性蛋白针对多发性硬化症Myelin basic protein for multiple sclerosis

· 双载蛋白针对僵人综合征amphiphysin for Stiff Person Syndrome (SPS)

· DPYSL5针对棘椎体畸形DPYSL5 for diaphanospondylodysostosis (DSD)

· TROVE2针对干燥综合征相关疾病TROVE2 and associated with Sjögren’s syndrome

· GARS针对费估计萎缩症GARS associated with Charcot-Marie-Tooth disease

· JO1和IARS针对多发性肌炎相关疾病JO1 and IARS associated with Polymyositis

· POLR3A针对脑白质病变相关疾病POLR3A associated with Leukodystrophy

· SSB和TRIM21针对干燥综合征和系统性红斑狼疮SSB and TRIM21 for Sjögren’s syndrome and Systemic Lupus Erythematosus (SLE)

· TPO针对桥本氏甲状腺炎TPO associated with Hashimoto’s Thyroiditis

检测及定量

血清抗体的准确检测和定量对自身免疫性疾病的临床诊断和分类至关重要。ELISA、间接免疫荧光和免疫印迹技术为样品提供了可靠、敏感和特异性的结果。Biosynth提供各种ELISA试剂盒，用于筛选样品，包括dsDNA IgM, IgG和IgA，以及阻断肽。同时Biosynth是欧洲最大的病原血供应商。您可以使用我们的网站主页搜索栏引擎检索符合您项目要求的自身免疫相关的产品。另外我们还提供定制肽和抗体服务，以满足您的个性化需求。

IgM: https://www.biosynth.com/p/55R-ORG604M/dsdna-igm-elisa-kit

IgG:   https://www.biosynth.com/p/55R-ORG604/dsdna-igg-elisa-kit

IgA:   https://www.biosynth.com/p/55R-ORG604A/dsdna-iga-elisa-kit

Biosynth拥有一系列人源蛋白的多克隆抗血清目录。这些产品涵盖了大部分人病源血浆，包括那些涉及自身免疫，甲状腺功能，以及血清蛋白和血清转换盘。

我们也有大量的生物标本，为许多疾病和抗原提供阳性对照。这也包括从血浆、尿液或其他液体中提取的大量纯化人类蛋白质。我们拥有符合ISO 13485:2016标准的抗体和重组抗原的定制生产能力。Biosynth使我们的客户能够更快地将突破性技术推向市场，实现效益和成本的高效管理。

然而，这些常规诊断属于劳动密集型，耗时长，并且难以标准化的操作。因此诊断的自动化已全面推广，以解决所有这些问题。检验自动化可以显著减少人为错误、缩短时间和实现严格的标准化。Biosynth充分理解抗原识别对特异性自身抗体与表位相互作用的重要性。因此我们提供表位定位服务对线性表位、构象表位和离散表位进行分析，以支持抗体开发和专利申请。表位定位是治疗性抗体开发的重要组成部分，它通过提供对所涉及的关键残基的功能理解，可以客户帮助选择最佳的抗体，帮助知识产权申请和获得FDA/EMA批准，从而保护我们客户的竞争优势。将我们科学家的经验和专业技能与我们独立开发的肽阵列和拥有专利技术的CLIPS™技术相结合，构建出我们所独有的技术平台，使我们能够准确且经济高效地定义线性，构象和离散表位。2019年绝大多数涉及表位定位的欧洲专利中，均提到了我们的表位定位技术。欲了解更多关于表位定位的信息，请与我们联系。

抗原表位定位https://www.biosynth.com/biologics/epitope-mapping

CLIPS™ 专利技术https://www.biosynth.com/peptides/clips-technology

接着我们需要选择使用重组抗原还是天然抗原进行抗体检查。对大多数人来说，重组自身抗原是一种方便可靠的检测系统。Biosynth所提供的产品目录包含了丰富的自身免疫性疾病重组自身抗原。生产和分离获得足够产量纯天然抗原是研究人员面临的一个重要难题。然而，在某些情况下，需要使用从哺乳动物组织中纯化的天然自身抗原或真核细胞中产生的重组蛋白。这就是为什么虽然Biosynth在其产品目录中包含了天然抗原，但随时准备定制您需要的特定抗原。

重组自身抗原: https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=autoantigen&searchtype=1

天然抗原: https://www.biosynth.com/category/native-proteins

治疗

小分子、多肽和抗体都显示出对自身免疫性疾病的有效性。其中有一些是针对特定的疾病或系统，而另一些则能更广泛的影响炎症反应，如强的松龙；还有一些非特异性药物，用于抑制炎症和治疗自身免疫性疾病，如克罗恩病和炎症性肠病(IBD)。

强的松龙: https://www.biosynth.com/p/FP27131/50-24-8-prednisolone

炎症性肠炎（IBD）: https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=inflammatory%20bowel%20disease&searchtype=1

小分子的产生显得有些复杂，但在治疗自身免疫性疾病方面有很大的机会。波塞替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，它与受体的ATP结合位点结合，阻断ATP的结合，从而抑制蛋白质合成。它有望用于治疗癌症和自身免疫性疾病。Lanraplenib是一种实验性药物，已被证明在治疗自身免疫性疾病方面有效。它是一种小分子，可以抑制因子受体的活性，阻断细胞因子和其他炎症介质与其受体的结合。Lanraplenib可用于慢性肾脏疾病的治疗，以及炎性疾病(如类风湿关节炎、牛皮癣和克罗恩病)的全身治疗。在临床试验中也发现Lanraplenib具有良好的安全性。

波塞替尼: https://www.biosynth.com/p/DEC55297/1353552-97-2-poseltinib

Lanraplenib: https://www.biosynth.com/p/AXC04695/1800046-95-0-lanraplenib

类风湿性关节炎: https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=rheumatoid%20arthritis&searchtype=1

牛皮癣: https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=psoriasis&searchtype=1

多肽可以为患者提供有针对性的缓解作用。加压素通过结合羧基末端结构域来调节胰岛素受体的活性。这导致外周组织胰岛素敏感性和葡萄糖摄取增加。加压素已实验模型中被证明对自身免疫性疾病的有效性，如1型糖尿病和多发性硬化症。苯他西泮是一种酰胺，已被证明在人体中有很高的吸收率，并被用作吸收促进剂。苯他西泮对自身免疫性疾病也有治疗作用，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和克罗恩病。

加压素: https://www.biosynth.com/p/TXA58877/568588-77-2-hemopressin-rat

1型糖尿病: https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=diabetes%20type%201&searchtype=1

苯他西泮: https://www.biosynth.com/p/EBA46218/29462-18-8-bentazepam

目前市面上已有多种商业化的抗体可用于治疗自身免疫性疾病。阿伦单抗Alemtuzumab是一种针对CD52的单克隆抗体，CD52是一种存在于成熟淋巴细胞表面但非淋巴干细胞分泌的蛋白质，在经阿仑单抗治疗后，这些携带CD52的淋巴细胞被靶向破坏。它用于治疗多发性硬化症。利妥昔单抗是一种结合CD20细胞表面蛋白的糖基化单克隆抗体，经由B细胞广泛表达。通过结合利妥昔单抗的Fc部分，启动抗体依赖的细胞毒性途径(ADCC)和补体依赖的细胞毒性途径(CDC)，两者都导致B细胞裂解。因此利妥昔单抗可用于多发性硬化症的靶向治疗。Sting激动剂-4是一种针对靶组织中表达的分子的单克隆抗体。Sting激动剂-4能抑制小鼠皮下肿瘤的生长。该药物还可能具有免疫调节作用，可用于治疗微生物感染、中性粒细胞相关炎症性疾病，以及癌症和炎症性疾病。

阿伦单抗: https://www.biosynth.com/p/BA165581/216503-57-0-alemtuzumab

利妥昔单抗: https://www.biosynth.com/p/BR167936/174722-31-7-rituximab-10mgml-solution

Sting激动剂-4: https://www.biosynth.com/p/NKD30040/2138300-40-8-sting-agonist-4

如果要真正帮助到那些自身免疫性疾病患者，人类仍需要进行大量的科学研究。Biosynth拥有海量的科研产品组合，超100万种产品和一站式定制服务，我们秉持科学为引导，客户为中心的理念来解决问题，并以提供其他人无法提供的产品和项目而自豪。我们的专业知识和能力涵盖复杂化学品，高品质多肽和关键生物制品三个板块，所有这些都来自Biosynth,一个值得信赖的合作伙伴，是您从新药发现到临床应用的理想之选。

参考文献

Elkon (2008). Nature and functions of autoantibodies. Nature Clinical Practice. Rheumatology, 4(9)

Lleo (2010). Definition of human autoimmunity — Autoantibodies versus autoimmune disease. Autoimmunity Reviews, 9(5)

Meriggioli (2009). Autoimmune myasthenia gravis: Emerging clinical and biological heterogeneity. The Lancet Neurology, 8(5)

Tiniakou (2013). Sex-specific environmental influences on the development of autoimmune diseases. Clinical Immunology, 149(2)

Wang (2015). Human autoimmune diseases: A comprehensive update. Journal of Internal Medicine, 278(4)