肥胖已成为一种全球性流行病，影响着当今全球20多亿成人和儿童。肥胖的本质在于能量消耗与摄入不平衡，导致能量过剩和储存时间延长。肥胖对健康的影响是深远的，包括II型糖尿病、心血管疾病、癌症、骨关节炎和心理健康问题，因此对于肥胖的治疗至关重要。

目前肥胖的治疗手段除了手术基本上是无效的。然而减肥手术存在不可逆性、潜在的并发症和高昂的费用等痛点，因此我们迫切需要其他替代方案。

肥胖症https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=obesity&searchtype=1

糖尿病https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=diabetes&searchtype=1

随着全球肥胖流行的不断升级，制定有效战略的必要性是显而易见的。通过全面研究能量稳态的调节机制，本综述为肥胖症治疗的潜在突破奠定了基础。目前人类对复杂激素、多肽和神经递质的研究不断深入，旨在找到革命性的方法来缓解这一紧迫的全球健康问题。

指令中枢

大脑，尤其是下丘脑是调节能量平衡的指令中枢。传入和传出通路将下丘脑与脑干和周围器官连接起来，使大脑能够翻译与能量状态相关的信号，并相应地调整能量消耗和营养代谢。而这些信号通路的功能障碍是肥胖和营养不良的关键因素。

早在20世纪50年代的研究中，科学家就证实了大脑在能量稳态中的重要性。一些下丘脑核的病变会导致食物摄入和体重的剧烈变化。脑干，特别是孤束核和后脑区，也发挥着至关重要的作用，通过将来自外周的信号传递给下丘脑，根据营养需求调节食物摄入。大脑边缘系统的杏仁核是情绪的综合中心，它通过具有厌氧和厌氧行为的神经递质来促进食物摄入。

弓形核在能量流相关信号的整合中起着关键作用。弓形核内的前opiomelanocortin (POMC)神经元表达黑皮质素4受体(MC4R)，该受体的激活导致食物摄入减少、产热和体重减轻。相反，同一区域的神经肽Y (NPY)和鼠灰色基因相关肽(AgRP)神经元促进食物摄入和体重增加。正如在MC4R突变中看到的那样，这些通路的中断与肥胖有关。

下丘脑的其他区域，包括室旁核、背内侧核和外侧核，也参与摄食行为。这些区域接收和发送影响能量平衡的信号。伽马氨基丁酸和5 -羟色胺是NPY和AgRP反应产生的神经递质，在调节食物摄入和能量消耗中起作用。催产素是一种神经递质和激素，作为一种抗肥胖的靶标而受到关注，它在减少食物摄入和增加能量消耗方面表现出了不俗的作用。

伽马氨基丁酸https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=GABA&searchtype=1

5 -羟色胺 https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=serotonin&searchtype=1

催产素 https://www.biosynth.com/p/POX-4084-V/50-56-6-oxytocin-human-porcine-bovine-rat-ovine

虽然血脑屏障通常保护大脑免受有害分子的侵害，但下丘脑的某些区域，如弓状核具有相对高的渗透性。这使得外周代谢信号能够绕过传统的保护屏障，与参与能量稳态的大脑关键区域进行交流。

外周信号

瘦素是一种主要由白色脂肪组织产生的激素，在能量平衡中起着关键作用。瘦素水平与身体总脂肪呈正相关，其分泌与能量状态密切相关。瘦素受体在下丘脑，特别是在弓状核中表达，在那里它们与参与能量稳态的神经肽相互作用。在动物模型中，瘦素缺乏导致食物摄入增加，能量消耗降低和严重肥胖。然而，给先天性瘦素缺乏症患者服用瘦素已被证明能有效解决肥胖问题。瘦素抵抗的概念在大多数肥胖个体中普遍存在，这对其治疗应用提出了挑战。研究人员正在积极探索瘦素抵抗的机制，为对抗肥胖寻找途径。

瘦素https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=leptin&searchtype=1

瘦素受体https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=leptin%20receptor&searchtype=1

虽然胰岛素因其在葡萄糖稳态中的作用而闻名，但它在大脑中的信号传导对能量平衡同样至关重要。像瘦素一样，胰岛素水平与身体脂肪成正比，胰岛素水平降低会增加食物摄入量。血脑屏障中的胰岛素受体提供进入中枢神经系统(CNS)，特别是下丘脑的通道。胰岛素抑制神经肽Y (NPY)并刺激前鸦片黑素皮质素(POMC)神经元，促进其在整合外周代谢信号中的作用。急性向中枢神经系统输注胰岛素可减少食物摄入和体重，但长期给药可导致胰岛素抵抗，对肥胖影响有限。在中枢神经系统中缺乏胰岛素受体的小鼠表现出食物摄入量增加和饮食引起的肥胖，突出了胰岛素在摄食行为中的重要性。

胰岛素https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=insulin&searchtype=1

抑制神经肽https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=neuropeptide%20Y&searchtype=1

除了激素信号外，白色脂肪组织还提供传入感觉的输入从而影响交感神经系统的输出。这种感觉信号，由脊髓神经元接收，投射到脑干和下丘脑，对能量稳态至关重要。将瘦素注射到白色脂肪组织能增强这种感觉信号，表明它参与了传入放电。然而瘦素抵抗中脂肪传入反射的持续增加引发了关于外周信号与肥胖发展之间复杂相互作用的有趣问题。

Gut Hormones 胃肠激素

胆囊收缩素(Cholecystokinin, CCK)是一种影响消化和食欲的多功能激素，在多种营养物质的作用下释放。虽然CCK抑制食物摄入并减少食量，但缺乏CCK的动物表现出正常的食物摄入和体重，这表明CCK在能量调节中起非必需作用。CCK对迷走神经元的作用，将饱食信号与营养水平相结合，突出了其在控制摄食行为的神经回路中的复杂相互作用。

胆囊收缩素https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=Cholecystokinin&searchtype=1

胃饥饿激素Ghrelin激活NPY和AgRP神经元，通过迷走神经传入通路和孤立束核刺激食欲。胃饥饿素和瘦素等其他激素之间的相互作用使其在调节摄食行为方面的作用更加复杂。胃饥饿素在中枢和外周的摄氧作用突出了其在调节能量平衡的复杂神经回路中的重要性。

胃饥饿激素https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=Ghrelin&searchtype=1

鼠灰色基因相关肽AgRP https://www.biosynth.com/p/80R-4152/agrp-protein-his-tag

肽YY (PYY3-36)是一种饱腹感诱导剂，能表现出多种作用，包括抑制弓状核中的NPY。它参与能量消耗和外周信号管理从而影响食物的摄入，充分体现了它在能量稳态协同中的作用。

Peptide YY https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=PYY&searchtype=1

胰高血糖素样肽1 (Glucagon-like peptide 1, GLP-1)源于肠道L细胞，它不仅能促进葡萄糖刺激下的胰岛素释放，还能减缓胃排空，抑制胃酸分泌。通过中枢和外周通路，GLP-1调节食物摄入和促进体重减轻，体现了其对能量平衡的多方面贡献。

胰高血糖素样肽1 （GLP-1）https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=Glucagon-like%20peptide%201&searchtype=1

胰高血糖素前体衍生的氧调素可延缓胃排空，降低胃酸分泌，影响食物摄入。肥胖抑制素起源于胃粘膜，抑制食物摄入，防止体重增加，并降低肠道动力。在肠道和下丘脑中发现的奈法汀，激活迷走神经传入神经元，揭示了它在食欲调节中的潜在作用。

氧调素https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=Oxyntomodulin&searchtype=1

肥胖抑制素https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=Obestatin&searchtype=1

Altered Pathways in Obesity肥胖通路的改变

肥胖和糖尿病时常与一些紊乱的通路相互交织在一起，包括迷走神经反应的改变、炎症和循环信号的改变。以弓形核反应减弱为特征的瘦素抵抗加剧了肥胖。高脂饮食有助于瘦素抵抗，影响POMC神经元数量和信号通路。了解这些改变的反应有助于揭示肥胖背后复杂的机制。

单纯通过生活方式干预来进行长期减肥很难说是一种有效的肥胖治疗方式。虽然高强度的生活方式的改变能达到一定的效果，但还是需要借助一些辅助治疗，尤其是药物治疗。本节探讨肥胖症治疗的发展前景，强调药物在实现临床减肥显著性和解决相关健康风险方面的作用。

由于存在先天不足，使用瘦素治疗肥胖的热度逐渐褪去。但该疗法在先天性瘦素缺乏的病例中显现出显著的效果，促使科学家恢复瘦素敏感性药物的研发。尽管使用瘦素作为单一疗法存在挑战，但将其与激素疗法(如CCK、胰淀素和GLP-1)结合使用已显示出不错的前景，预示了未来这一潜在的肥胖治疗方法。

FDA批准的药物:适度的成功和挑战

目前已获批的肥胖长期治疗药物在研究试验中均表现出了有限的成功。氯卡色林、利拉鲁肽、半马鲁肽、芬特明/托吡酯和纳曲酮/安非他酮等药物可以适度减轻体重，这说明能量稳态所具有的复杂性。

氯卡色林https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=lorcaserin&searchtype=1

利拉鲁肽https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=liraglutide&searchtype=1

半马鲁肽https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=semaglutide&searchtype=1

芬特明/托吡酯https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=topiramate&searchtype=1

纳曲酮/安非他酮 https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=bupropion&searchtype=1

最近FDA批准用于治疗慢性体重管理的药物的供应问题正在激增，这会给更多病人带来更广泛的困扰。例如，本来这种药物的价格让许多人买不起，而那些服药后又停药的人，体重比最初的还明显增加了。更令人担忧的是，这造成了糖尿病患者需要相同处方时的药物短缺。对于这些患者来说，药物是一个必需品，而当大部分的药物供应被用于减肥管理时，必定造成供应短缺的问题。

科学家们探索催产素作为一种抗肥胖药物的研究，揭示了其激活迷走神经传入神经元和抑制食物摄入的潜力。此外，黑色素浓缩激素受体拮抗剂在啮齿动物模型中显示出减少食物消耗和促进体重减轻的不俗效果，为未来的抗肥胖药物提供了一种潜在的途径。

催产素https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=oxytocin&searchtype=1

黑色素https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=melanin&searchtype=1

超说明书用药，包括安非他酮、二甲双胍、唑尼沙胺和普兰林肽，都显示出不同程度的成功性。这些药物的机制从抑制多巴胺再摄取到胰岛素增敏，为预防或治疗肥胖提供了额外的选择。

安非他酮https://www.biosynth.com/p/JBA91155/34911-55-2-bupropion

二甲双胍https://www.biosynth.com/p/FM166613/657-24-9-metformin

唑尼沙胺https://www.biosynth.com/p/FB28784/68291-97-4-zonisamide

普兰林肽https://www.biosynth.com/p/PAM-3824-PI/151126-32-8-pramlintide

黑素皮质素-4受体(MC4R)激动剂，如setmelanotide，为肥胖治疗提供了一种新的途径。临床研究显示出令人鼓舞的结果，MC4Rs在食物摄入控制和能量消耗方面都起着关键作用，增加静息能量消耗不会对血压产生不利影响。

MC4R https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=MC4R&searchtype=1

setmelanotide https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=setmelanotide&searchtype=1

科学家正在研究针对各种途径的中枢作用剂，包括NPY受体、多巴胺、血清素和去甲肾上腺素。具有中枢和外周作用的药物组合研究也在进行中，焦点是消化干扰、葡萄糖吸收改变、抑制脂肪组织毛细血管生成、下调脂肪储存生长因子、amp激活的蛋白激酶刺激、β 2肾上腺素能受体刺激和肠道激素的模拟/拮抗剂。

多巴胺https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=dopamine&searchtype=1

血清素https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=serotonin&searchtype=1

去甲肾上腺素https://www.biosynth.com/advanced/search-results?query=norepinephrine&searchtype=1

随着肥胖治疗领域的发展，结合生活方式干预和药物治疗的综合手段已逐渐被认可。然而，目前在向患者提供这些药物咨询方面，医疗保健提供者的培训不足，这也凸显了综合治疗手段的必要性。由于对调节能量稳态的复杂机制有了更深入的了解，因此对有效药物的追求仍在不断研究。尽管面临挑战，但肥胖治疗的前景是光明的，这为未来更有针对性和可持续的干预措施带来了希望。

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