为何疫苗至关重要？

疫苗是现代医学的基石，其核心功能是通过安全激活免疫反应，使人体在接触病原体时获得保护。据世界卫生组织统计，疫苗每年可预防全球350万至500万例死亡，并成功遏制破伤风、白喉、流感、百日咳和麻疹等疾病的传播。

正如本系列前文所述，抗原具有双重角色——既是致病原，也是抗疫关键。除诊断应用外，抗原是疫苗的核心成分。本文将探讨疫苗类型、抗原设计要点及前沿癌症疫苗的突破。

疫苗有哪些类型？

疫苗需含抗原以激活免疫反应，抗原可源自病原体或人工合成。传统分类包括：

· 减毒活疫苗：使用弱化病原体（如麻疹、腮腺炎、风疹三联疫苗MMR及水痘疫苗）。但免疫缺陷者可能无法控制病原体复制，适用性受限。延伸阅读：博客《超越成人模型：儿童疫苗研发的重思》探讨更多细节。

· 灭活疫苗：含灭菌病原体（如脊髓灰质炎疫苗、甲肝疫苗）。

疫苗技术的革新已超越传统方法，衍生出病毒载体、类病毒颗粒等新平台：

· 亚单位/重组/结合疫苗：仅利用病原体特定抗原（如表面蛋白），而非完整病原体（如HPV疫苗、乙肝疫苗）。

· mRNA疫苗：通过递送mRNA指导细胞临时合成抗原（如辉瑞/BioNTech新冠疫苗）。

下文将解析这些突破性技术如何推动癌症疫苗发展。

疫苗效果如何评估？

疫苗成功需通过实验室研发与临床试验（图1）验证，评估其预防感染、减轻症状或降低住院率的效果。

群体免疫是另一关键指标——当足够比例人群接种后，可阻断病原体传播。

(图1：疫苗人体临床试验的三期流程)

高效疫苗的抗原设计核心

疫苗抗原设计需平衡免疫原性、安全性、稳定性及实用性，核心要素包括：

1. 表位选择：优先诱导强免疫反应及中和抗体的表位。

2. 交叉反应：避免与非靶标生物或宿主组织反应，多菌株病原体需具备交叉保护性。

3. 免疫原性：需激发足够免疫应答但不超负荷，必要时辅以佐剂增强效果。延伸阅读：博客2详解佐剂如何增强免疫原性。

4. 稳定性：确保抗原正确折叠并耐受储存条件，常用稳定剂包括蔗糖、明胶、甘氨酸等。

5. 递送方式：适配技术需求（如mRNA疫苗需脂质纳米颗粒保护）。延伸阅读：磷脂酶D博客探讨脂质纳米颗粒技术。

6. 安全性：避免模拟人体蛋白引发自身免疫反应，严格临床试验确保安全性。

7. 生产可行性：需可规模化生产且经济（如微生物、哺乳动物或无细胞表达系统）。

尖端癌症疫苗的突破

抗原目前正被用于治疗癌症的突破性疫苗。癌症疫苗既可以是预防性的（针对导致癌症的感染，如导致宫颈癌的人乳头瘤病毒株），也可以是治疗性的（给病人使用肿瘤相关抗原或新抗原摧毁癌细胞）。

mRNA疫苗

编码肿瘤特异性抗原的信使rna （mRNA）被传递到体内，促使细胞产生这些抗原并引发免疫反应。Moderna和默克的mRNA-4157/V940疫苗靶向34种针对患者肿瘤特征的新抗原。在2b期临床试验中，该疫苗与派姆单抗联合使用可减少黑色素瘤复发。

特点如下：

· 递送系统：脂质纳米颗粒（LNPs）保护mRNA免受核酸酶降解。

· 新抗原选择：通过肿瘤全外显子测序（WES）与生物信息学预测患者特异性突变。

图 2: mRNA 疫苗

DNA疫苗

肿瘤抗原通过质粒DNA传递。Inovio的INO-5401正在BRCA1/2癌症患者的1期临床试验中。

技术特点：

· 电穿孔递送：使用CELLECTRA®设备增强质粒DNA的细胞摄取。

· 多抗原组合：同时靶向BRCA1、BRCA2及RAD51（同源重组修复关键蛋白）。

肽疫苗

与肿瘤特异性抗原相对应的肽被引入体内，激活细胞毒性T细胞。SurVaxM （Mimivax）靶向95%的胶质母细胞瘤中的一种蛋白survivin。

案例扩展：

· SurVaxM作用机制：模拟生存素（survivin）的MHC I类表位，激活CD8+ T细胞杀伤肿瘤。

· 临床数据：II期试验显示中位无进展生存期（PFS）延长4.5个月（vs 标准治疗2.5个月）。

病毒载体疫苗

T-VEC （fda批准用于黑色素瘤）使用溶瘤性单纯疱疹病毒1型（HSV-1）在肿瘤细胞中复制并表达GM-CSF以获得全身免疫。

技术突破：

· 溶瘤病毒工程：删除ICP34.5和ICP47基因增强安全性，同时插入GM-CSF基因激活树突状细胞。

· 协同效应：局部肿瘤溶解释放抗原，与全身性抗肿瘤免疫形成正反馈。

细胞疫苗

1. 树突状细胞疫苗：

· Sipuleucel-T（用于去势抵抗性前列腺癌）：分离患者外周血单核细胞，体外负载PA2024（PAP-GM-CSF融合蛋白），回输激活T细胞。

· 工艺挑战：需维持树突状细胞成熟度（CD80/CD86表达＞70%），并通过流式细胞术（FACS）验证表型。

2. 肿瘤细胞疫苗：

· GVAX（用于胰腺癌）：辐照肿瘤细胞经GM-CSF基因修饰，分泌免疫刺激因子。

· 临床限制：需联合检查点抑制剂（如抗PD-1）以突破免疫抑制微环境。

合作案例与研发进展：

· Evaxion Biotech：Biosynth为其个性化新抗原肽疫苗（针对转移性皮肤癌）提供定制肽池，II期试验显示客观缓解率（ORR）达21%。

· BioNTech：基于个体化全基因组测序（WGS）的RO7198457疫苗，已在黑色素瘤III期试验中达到主要终点（mPFS 9.8 vs 4.9个月）。

Biosynth抗原助力疫苗研发

疫苗被证明是对抗人类疾病的武器，但仍有更多的发现有待发现。需要有更多的了解，以开发针对难以靶向的病原体（如引起结核病的病原体结核分枝杆菌）、抗原性可变病原体（如艾滋病毒）和引起突发公共卫生事件的病原体（如登革热、埃博拉、COVID-19）的疫苗。

Biosynth的解决方案：

· 产品范围：提供天然抗原（如灭活病原体蛋白）与重组抗原（基于基因工程技术表达），覆盖传染病、癌症等领域。

· 定制服务：支持客户定制个性化抗原，例如：

o 针对新发传染病的紧急抗原开发（如COVID-19变异株）。

o 癌症新抗原（neoantigens）的精准设计与合成。

· 技术优势：

o 高纯度：采用色谱层析、质谱纯化等技术确保抗原纯度≥95%。

o 稳定性验证：通过加速老化实验确认抗原在2-8°C储存条件下的有效期。

o 合规性：符合GMP（药品生产质量管理规范）及ISO 13485医疗器械质量管理体系。

合作案例：

· 支持Evaxion的个性化新抗原肽疫苗II期临床试验（针对转移性皮肤癌），提供定制化肽池（personalized peptide pools）。

· 为Biosynth的肿瘤细胞疫苗开发提供GM-CSF融合蛋白（如PA2024），用于增强树突状细胞疫苗的免疫刺激效果。

参考文献

Pollard, A. J., Bijker, E. M. (2021). A guide to vaccinology: from basic principles to new developments. Nature Reviews Immunology, 21, 83-100.

World Health Organization. (2020). How are vaccines developed? https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/how-are-vaccines-developed

Adam, J. (2024). The rise of cancer vaccines: A new era in immunotherapy. LABIOTECH, https://www.labiotech.eu/in-depth/cancer-vaccines/